Abaloparatide injectable

Abaloparatide injectableest un peptide de 34 acides aminés synthétisé artificiellement qui est un analogue de la protéine liée à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP). Il agit en activant sélectivement le récepteur de l’hormone parathyroïdienne de type 1 (PTH1R). PTH1R appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G, principalement exprimés dans les os et les reins, et constitue une cible importante pour le traitement de l'ostéoporose. Après s'être lié au PTH1R, l'abaparatide active la voie de signalisation de l'adénosine monophosphate cyclique intracellulaire (AMPc) - protéine kinase A (PKA), favorisant la prolifération et la différenciation des ostéoblastes. Comparé au tériparatide (PTH1-34), l'abaparatide a une tendance à activer le PTH1R, plus enclin à favoriser l'activité ostéogénique plutôt que l'activité des ostéoclastes, améliorant ainsi le déséquilibre du remodelage osseux.

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Abaloparatide\AbaloparatideAcétateCOA

Certificat d'analyse
Nom composé	Abaloparatide
Grade	Qualité pharmaceutique
N° CAS	247062-33-5
Quantité	10g
Norme d'emballage	Sac PE + sac en aluminium Al
Fabricant	Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd.
Numéro de lot	202601090058
Fabricant	9 janvier 2026
EXP	8 janvier 2029
Structure
Article	Norme d'entreprise	Résultat de l'analyse
Apparence	Poudre blanche ou presque blanche	Conforme
Teneur en eau	Inférieur ou égal à 5,0%	0.48%
Perte au séchage	Inférieur ou égal à 1,0%	0.35%
Métaux lourds	Pb Inférieur ou égal à 0,5 ppm	N.D.
	Inférieur ou égal à 0,5 ppm	N.D.
	Hg Inférieur ou égal à 0,5 ppm	N.D.
	Cd Inférieur ou égal à 0,5 ppm	N.D.
Pureté (HPLC)	Supérieur ou égal à 99,0 %	99.90%
Impureté unique	<0.8%	0.57%
Nombre total de microbes	Inférieur ou égal à 750cfu/g	170
E. Coli	Inférieur ou égal à 2MPN/g	N.D.
Salmonelle	N.D.	N.D.
Éthanol (par GC)	Inférieur ou égal à 5000 ppm	500 ppm
Stockage	Conserver dans un endroit fermé, sombre et sec en dessous de 2 à 8 degrés

Abaloparatide injectable, en tant qu'analogue de 34 peptides du peptide apparenté à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP), possède l'essence pharmacologique fondamentale d'une manipulation précise de la « double personnalité » du récepteur PTH1R - en stabilisant sélectivement la conformation spécifique du récepteur, pilotant le jeu spatio-temporel entre le signal AMPc PKA et le signal d'arrestation -, obtenant ainsi un découplage précis de la formation osseuse et de la résorption.

PTH1R appartient au récepteur couplé aux protéines G (GPCR) de classe B-, et sa principale caractéristique biologique est l'existence de deux conformations mutuellement exclusives, R0 (conformation de haute affinité non couplée à la protéine G) et RG (conformation de haute affinité couplée à la protéine G), qui dominent respectivement les spectres de signal complètement différents du signal intracellulaire soutenu de l'AMPc + forte activation de l'arrestine - et signal transitoire de l'AMPc de la membrane cellulaire + faible liaison de l'arrestine -, formant la base moléculaire. de la « double personnalité » du récepteur.
 

La conformation R0 ne dépend pas du couplage de la protéine G et le troisième anneau intracellulaire du récepteur (ICL3) est fortement phosphorylé avec l'extrémité C-. Le domaine extracellulaire (ECD) et le domaine transmembranaire (TMD) sont dans une conformation « fermée », avec une affinité extrêmement élevée pour les ligands (Kd<1nM).
Caractéristiques du signal : après la liaison du ligand, la conformation R0 recrute rapidement l'- arrêt1/2, médiant l'absorption dans l'endosome précoce par le récepteur et activant en continu la G s -adénylate cyclase (AC) sur la membrane de l'endosome, produisant un signal AMPc soutenu pendant 60-90 minutes ; Simultanément, un couplage fort avec G q active la voie PLC-IP3-Ca ² ⁺, favorisant de manière significative l'expression de gènes liés à la résorption osseuse.

Biais fonctionnel : principalement axé sur l'activation des ostéoclastes et la régulation de l'homéostasie calcique, avec des effets ostéogéniques accompagnés d'une forte résorption osseuse, c'est la conformation principale à l'origine de l'hypercalcémie et du déséquilibre du renouvellement osseux.
Préférence de ligand : Le tériparatide (PTH 1-34) a une affinité 3,2 fois supérieure pour la conformation R0 par rapport à RG, ce qui en fait un ligand typique biaisé en R0.

Conformation RG : personnalité synthétique à court terme des signaux transitoires
Caractéristiques conformationnelles : la conformation RG dépend strictement du couplage aux protéines G, avec de faibles niveaux de phosphorylation à l'extrémité C- du récepteur ICL3. ECD-TMD présente une conformation « ouverte » et, lors de la liaison du ligand, il déclenche rapidement l'échange de protéine G GDP-GTP avec une affinité modérée (Kd 1-5 nM).

Caractéristiques du signal : la liaison du ligand n'active que le G s-AC à la surface de la membrane cellulaire, générant un signal instantané d'AMPc pendant 15-30 minutes, qui décroît rapidement après le pic du signal ; Presque découplage de G q, recrutement extrêmement faible de --arrestine, endocytose retardée des récepteurs et signalisation intracellulaire négligeable de l'AMPc.
Préférence fonctionnelle : elle se caractérise principalement par la prolifération et la différenciation des ostéoblastes, la synthèse de la matrice osseuse, une faible activation de la résorption osseuse et un effet calcique extrêmement faible, ce qui en fait une conformation idéale pour le métabolisme de la synthèse osseuse.
Préférence de ligand : l'abalotide a une affinité pour la conformation RG 8,7 fois supérieure à celle de R0, ce qui en fait le seul médicament clinique fortement biaisé en RG actuellement disponible.

Le commutateur moléculaire de la « double personnalité » : le site clé obscur de la transition conformationnelle PTH1R

 

La transition conformationnelle de PTH1R est régulée par trois résidus clés obscurs, qui déterminent le biais du signal du ligand :
His223 (ICL2) : se lie fortement à l'arrestine - dans la conformation R0 et est bloquée par les G dans la conformation RG, bloquant le recrutement de l'arrestine -.
Ser489/Ser493 (C-terminus) : phosphorylé par GRK4/6 dans la conformation R0, servant de site de liaison à l'arrestine - ; La phosphorylation est inhibée dans la conformation RG et l'arrestine - ne peut pas se lier de manière stable.
Phe334 (TMD6) : TMD6 se déplace vers l'extérieur dans la conformation RG, ouvrant la poche de liaison du G ; Invagination TMD6 en conformation R0, dissociation de G et liaison améliorée de l'arrestine -.

Source d'informations de référence :

1. Vilardaga JP, et al. Bases moléculaires de la signalisation et du trafic des récepteurs de l'hormone parathyroïdienne : un paradigme GPCR de la famille B. Tendances Pharmacol Sci. 2012
2. Dean T, et coll. Sélectivité de liaison de l'abaloparatide pour les conformations des récepteurs de type 1 de la PTH- et leurs effets sur la signalisation en aval. Endocrinologie. 2016.
3. White AD, et coll. Signalisation des récepteurs endosomiques de l'hormone parathyroïdienne. Suis J Physiol Cell Physiol. 2022.
4. Sutkeviciute I, et al. Le biais spatial dans la génération d'AMPc détermine les réponses biologiques à l'activation du récepteur PTH de type 1. J Biol Chem. 2022.
5. Chinese Journal of Pharmacology Progrès dans le développement de dynamiques conformationnelles et d'agonistes biaisés pour les GPCR de classe B deux mille vingt-quatre

Abaloparatide injectableprésente 76 % d'homologie avec la PTHrP naturelle (1-34) et seulement 41 % d'homologie avec la PTH (1-34). Trois substitutions non conservatrices d'acides aminés sont la clé du verrouillage précis de la conformation RG et de la rupture de l'équilibre de la « double personnalité » de PTH1R, le distinguant complètement du biais R0 du tériparatide.

22ème place : Asp → Glu-Amélioration sélective de G s

 

Effet de niche structurel : la 22e chaîne latérale Asp du PTHrP naturel est courte et possède une faible liaison hydrogène, ce qui peut facilement conduire à un changement de conformation du récepteur vers R0 ; L'abalotide est remplacé par Glu, la chaîne latérale est prolongée de 1 CH ₂ et le groupe carboxyle forme une double liaison hydrogène avec Arg231 dans la conformation RG, améliorant considérablement la stabilité de couplage de G s.
L'impact de l'obscurité du signal : la constante de liaison du G s a augmenté de 2,8 fois, la CE50 du signal AMPc a diminué de 2,3 fois (0,8 nM contre 1,8 nM) et l'efficacité d'activation transitoire de l'AMPc de la membrane cellulaire a été significativement améliorée.
Verrouillage conforme : l'encombrement stérique Glu22 empêche l'invagination de TMD6, inhibe la transition conformationnelle du récepteur vers R0 et protège en permanence les sites de liaison de l'arrestine - (His223, Ser489).

28ème position : Glutamine (Gln) → Leucine (Leu) - reconstruction d'interaction hydrophobe

 

Effet de niche structural : Le 28ème Gln du PTHrP naturel est un résidu polaire peu compatible avec la poche hydrophobe du récepteur ECD ; L'abalotide est remplacé par du Leu hydrophobe, formant de forts amas hydrophobes avec Phe108 et Val129 du récepteur ECD, s'adaptant avec précision à l'interface ouverte de l'ECD-TMD en conformation RG.
Impact de la niche du signal : l'affinité de conformation RG a augmenté de 4,1 fois, l'affinité de conformation R0 a diminué de 52 % et le rapport de sélectivité conformationnelle (RG/R0) a augmenté de 1,2 à 8,7.
Inhibition de l'endocytose : Leu28 perturbe l'interface de liaison hydrophobe entre le ligand et l'arrestine -, entraînant une diminution de 61 % de l'efficacité du recrutement de l'arrestine -. L'endocytose des récepteurs est retardée jusqu'à 60 minutes (contre 15 minutes pour le tériparatide).

34ème position : Glutamine (Gln) → 2-méthylanine (Aib) - Régulation de l'encombrement stérique C-terminal

 

Effet structurel : le 34e Gln du PTHrP naturel est un résidu flexible qui induit facilement des changements de conformation à l'extrémité C- du récepteur et favorise la phosphorylation de GRK ; L'abalotide est remplacé par l'acide aminé non naturel Aib, formant un obstacle stérique rigide à l'extrémité C- pour empêcher le récepteur de s'approcher d'ICL3.
Influence du signal : le niveau de phosphorylation de Ser489/Ser493 médié par GRK4/6 a diminué de 73 %, la liaison stable de l'arrestine - a été complètement bloquée et le signal intracellulaire de l'AMPc a presque disparu.
Accélération de la terminaison du signal : Aib34 réduit la stabilité des complexes récepteurs du ligand, raccourcit la demi-vie de dissociation du ligand-(τ off) à 30 secondes (180 secondes pour le tériparatide) et met fin rapidement aux signaux AMPc.

Source d'informations de référence :

1. Hattersley G, et coll. Reconnaissance moléculaire de deux hormones endogènes par le récepteur-1 de l'hormone parathyroïdienne humaine. J Biol Chem. 2022.
2. Peptide-DB. Abaloparatide : modification moléculaire et sélectivité conformationnelle. 2026.
3. Leder BZ, et al. Signalisation différentielle et actions anabolisantes de l'abaloparatide et du tériparatide dans les ostéoblastes humains. J Bone Miner Rés. 2021.
4. MCE. Abaloparatide (BA 058) Propriétés structurelles et pharmacologiques. 2026.
5. Journal de chimie médicinale. Application de modifications d'acides aminés non naturels dans les agonistes biaisés par GPCR deux mille vingt-cinq

Membrane cellulaire : le domaine d’origine absolu de la signalisation AMPc

 

92 % du signal AMPc deAbaloparatide injectableest concentrée sur la membrane cellulaire et la conformation RG est fortement exprimée à la surface de la membrane des ostéoblastes PTH1R. Le signal est directement transmis à l'effecteur ostéogénique sans perte spatiale.
L'AMPc de la membrane cellulaire active préférentiellement la PKA liée à la membrane-, ciblant la régulation des récepteurs membranaires des ostéoblastes et des canaux ioniques (tels que Ca ² ⁺ - ATPase), favorisant les dépôts de calcium et de phosphore et la minéralisation de la matrice osseuse.

Corps interne : Inhibition du signal d'arrestation de - loin du domicile

 

Le taux d'endocytose des récepteurs médié par l'abalotide n'est que de 24 % (78 % pour le tériparatide), et il n'y a presque pas de couplage Gs des récepteurs dans l'endosome. Le signal AMPc dans l’endosome représente moins de 5 % de la membrane cellulaire.
L'arrestine endosomale - ne peut pas former de complexes de signaux, n'active pas les voies ERK et JNK du réticulum endoplasmique et bloque la transcription des gènes de résorption osseuse soutenue (tels que RANKL et CTSK).

Entrée efficace des signaux ostéogéniques dans le noyau et interception des signaux ostéoclastiques

 

Runx2/Osterix phosphorylé par CAMP PKA pénètre rapidement dans le noyau (10 minutes) et se lie au promoteur du gène ostéogénique, ce qui entraîne une augmentation de 3,7 fois de l'activité transcriptionnelle.
En raison de sa faible intensité et de sa courte durée, le signal -arrestin-ERK ne peut pas pénétrer efficacement dans le noyau et l'activation des facteurs de transcription liés aux ostéoclastes (NFATc1, c-Fos) est inhibée. Le rapport RANKL/OPG n'augmente que de 38 % (le tériparatide est de 112 %).

Source d'informations de référence :

1. Vilardaga JP, et al. Récepteur PTH-1, informations sur les mécanismes de signalisation et perspectives thérapeutiques. Nat Rev Endocrinol. 2023.
2. Whalen EP, et coll. Engagement initial comparable des voies de signalisation intracellulaire par les ligands des récepteurs de l’hormone parathyroïdienne. J Bone Miner Rés. 2021.
3. Frolik W, et al. L'abaloparatide présente une réponse ostéoanabolique plus importante, une stimulation de l'AMPc et un recrutement d'-arrestine plus élevés que le tériparatide. J Pharmacol Exp Ther. 2020.

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