ACTH (4-10) Peptide

Dans les lésions neurologiques aiguës telles que les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et les traumatismes crâniens, les neurones peuvent subir une apoptose en raison de facteurs tels que l'hypoxie et l'ischémie. La recherche a montré que l'ACTH (4-10) peut inhiber de manière significative l'apoptose neuronale induite par des modèles cellulaires in vitro de privation d'oxygène et de glucose (OGD), et son mécanisme est lié à la régulation positive de l'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2 et à la régulation négative de l'expression de la protéine pro-apoptotique Bax. Dans le modèle de rat d'occlusion de l'artère cérébrale moyenne (MCAO), l'ACTH (4-10) a été administrée par injection dans le ventricule latéral. Les résultats ont montré que le score de déficit neurologique du groupe traité était significativement inférieur à celui du groupe témoin 72 heures après l'ischémie-reperfusion, et que le volume de l'infarctus était réduit d'environ 40 % ; Les coupes pathologiques ont montré une diminution du taux d'apoptose des neurones CA1 de l'hippocampe dans le groupe de traitement. Cela indique que l'ACTH (4-10) peut atténuer le degré de lésion nerveuse en inhibant l'apoptose neuronale, fournissant ainsi une cible médicamenteuse potentielle pour le traitement des lésions nerveuses aiguës.

La neuroinflammation joue un rôle important dans l’apparition et le développement de lésions nerveuses et de maladies neurodégénératives. L'ACTH (4-10) peut réduire le niveau d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans les neurones endommagés et améliorer l'activité des enzymes antioxydantes telles que la superoxyde dismutase (SOD) et la glutathion peroxydase ; Inhiber simultanément l'activation de la voie du facteur nucléaire kappa B (NF - κ B), réduisant la libération de facteurs pro-inflammatoires tels que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF - ) et l'interleukine-6 ​​(IL-6), et atténuant les dommages neuroinflammatoires. Chez les souris modèles de la maladie de Parkinson, l'ACTH (4-10) a un effet protecteur sur les neurones dopaminergiques de la substance noire, ce qui peut atténuer le dysfonctionnement moteur. Son mécanisme peut être lié à la réduction de la réponse inflammatoire. En inhibant les réponses inflammatoires, l'ACTH (4-10) peut créer un microenvironnement relativement favorable aux neurones, favorisant leur survie et leur réparation.

Après liaison aux MC3R/MC4R à la surface des neurones,ACTH (4-10) Peptideactive la voie de signalisation de l'adénylate cyclase (AC) - adénosine monophosphate cyclique (AMPc) - protéine kinase A (PKA), favorise la phosphorylation du facteur de transcription CREB et régule positivement l'expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Le BDNF peut favoriser la survie neuronale, la croissance synaptique et maintenir la plasticité, jouant ainsi un rôle clé dans la réparation des nerfs endommagés. Chez des souris modèles de la maladie d'Alzheimer, de l'ACTH (4-10) a été injectée par voie intrapéritonéale pendant 4 semaines consécutives. Grâce à des expériences de labyrinthe aquatique, il a été constaté que la latence de fuite des souris du groupe traité était réduite de 35 % et que le temps de séjour dans le quadrant cible était prolongé de 2 fois ; Les tests biochimiques ont montré une diminution des dépôts d'A dans le cerveau de la souris, une diminution des niveaux d'hyperphosphorylation de la protéine tau et une régulation positive de l'expression de la synaptophysine. Cela indique que l'ACTH (4-10) peut favoriser l'expression du BDNF, améliorer l'efficacité de la transmission synaptique, favoriser l'expression de facteurs neurotrophiques, retarder le déclin cognitif et fournir de nouvelles idées pour le traitement des maladies neurodégénératives.

La plasticité synaptique est le fondement de l'apprentissage et de la mémoire dans le système nerveux, y compris les modifications de l'efficacité de la transmission synaptique et le remodelage des structures synaptiques. L'ACTH (4-10) peut affecter la plasticité synaptique en régulant les voies de signalisation et l'expression des gènes associées. Comme mentionné précédemment, il régule positivement l'expression du BDNF en activant la voie de signalisation AC cAMP PKA, favorisant ainsi la croissance synaptique et maintenant la plasticité. De plus, des études ont montré que l'ACTH (4-10) peut affecter l'expression et la fonction des récepteurs des neurotransmetteurs, régulant ainsi davantage l'efficacité de la transmission synaptique et ayant ainsi un impact significatif sur la plasticité neuronale.

La neurogenèse fait référence au processus de prolifération des cellules souches neurales, de différenciation en nouveaux neurones et d'intégration dans les réseaux neuronaux existants, ce qui revêt une grande importance dans le développement et la réparation du système nerveux. L'ACTH (4-10) peut favoriser la neurogenèse en régulant l'expression des voies de signalisation neurogènes et des facteurs de croissance. Par exemple, il peut favoriser la différenciation des cellules souches neurales en neurones, augmenter le nombre de neurones nouvellement générés et fournir une nouvelle source de cellules pour la réparation et la reconstruction fonctionnelle du système nerveux.

Dans le système nerveux central, les neurotransmetteurs excitateurs tels que la dopamine et l'acétylcholine jouent un rôle important dans la transmission des signaux neuronaux et dans la régulation de la fonction neuronale. L'ACTH (4-10) peut favoriser la libération de ces neurotransmetteurs excitateurs, tout en inhibant l'effet inhibiteur excessif de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), améliorant ainsi l'efficacité de la signalisation des circuits neuronaux et renforçant ainsi les fonctions de régulation cognitive et émotionnelle. Par exemple, lors d'expérimentations animales, après l'administration d'ACTH (4-10), les niveaux de dopamine et d'acétylcholine dans le cerveau de l'animal ont augmenté, et ses capacités d'apprentissage et de mémoire ainsi que son état émotionnel se sont améliorés.

L'ACTH (4-10) peut également réguler l'expression et la fonction des récepteurs des neurotransmetteurs, affectant la liaison des neurotransmetteurs et des récepteurs, régulant ainsi la transmission des signaux neuronaux. Par exemple, il peut modifier la sensibilité des neurones aux neurotransmetteurs en régulant à la hausse ou à la baisse les niveaux d’expression de certains récepteurs de neurotransmetteurs, régulant ainsi l’excitabilité et l’équilibre inhibiteur du système nerveux et ayant un impact important sur le maintien du fonctionnement normal du système nerveux ainsi que sur l’apparition et le développement de maladies.

En utilisant les effets neuroprotecteurs et neurorégulateurs de l’ACTH (4-10), des modèles animaux plus proches des maladies neurodégénératives humaines peuvent être construits. Par exemple, en administrant des traitements associés à l'ACTH (4-10) animale pour simuler des dommages neuronaux et des changements pathologiques dans des maladies telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, un modèle plus efficace peut être fourni pour étudier la pathogenèse et les méthodes de traitement de ces maladies. Dans ces modèles, l’impact de l’ACTH (4-10) sur la progression de la maladie peut être étudié plus en détail, explorant ainsi son potentiel en tant que médicament thérapeutique.

Basé sur les effets neuroprotecteurs et d'amélioration des fonctions cognitives de l'ACTH (4-10), il peut être chimiquement modifié pour développer des médicaments peptidiques avec une meilleure stabilité et efficacité. Par exemple, en modifiant les résidus d'acides aminés de l'ACTH (4-10) par méthylation, PEGylation, lipidation, etc., sa stabilité peut être améliorée, sa demi-vie in vivo peut être prolongée et son ciblage peut être amélioré, résolvant ainsi le problème des peptides naturels facilement hydrolysés par les enzymes et éliminés rapidement in vivo. Si la méthionine N-terminale deACTH (4-10) Peptideest méthylé et un groupe palmitoyle est attaché au C-terminal, la demi-vie-du peptide modifié chez le rat est prolongée de 0,5 heure du peptide naturel à 3 heures, et le taux de pénétration de la barrière hémato-encéphalique est augmenté à 65 %. Chez les souris modèles de dépression de stress chronique, le peptide modifié peut améliorer considérablement le taux de préférence de l'eau sucrée et raccourcir le temps d'immobilité de nage forcée des souris, sans effets secondaires importants tels qu'une perte de poids et des anomalies comportementales, démontrant un bon potentiel de translation clinique.