Goséréline Compriméest une forme posologique orale d'agoniste synthétique de la gonadolibérine-(GnRH), caractérisée par une régulation hormonale précise grâce à une administration orale pratique. Il compense les scénarios d'administration limités de la forme posologique injectable et répond aux besoins thérapeutiques de patients spécifiques. Le comprimé adopte une technologie d'enrobage entérique pour empêcher la dégradation enzymatique dans l'estomac ; lorsqu'il atteint l'intestin, il se dissout et est absorbé lentement, ce qui permet une augmentation constante de la concentration sanguine du médicament, réduisant la réaction transitoire d'élévation hormonale au cours de la phase initiale de l'administration injectable et réduisant le risque d'aggravation des symptômes tumoraux. Cliniquement, il est principalement utilisé pour le traitement d'entretien des maladies hormono-dépendantes, telles que la gestion de suivi du cancer de la prostate et du cancer du sein en rémission, et doit être pris strictement selon les directives d'un médecin pour garantir son efficacité.
Formulaire de nos produits
Goséréline COA
Mécanisme d’action et caractéristiques de la forme posologique
Mécanisme d'action
Environ 70 % des cancers du sein sont positifs aux récepteurs hormonaux-(HR+). La liaison des œstrogènes (E2) aux récepteurs de la progestérone active les voies de signalisation intracellulaires dans les cellules tumorales, favorisant ainsi la prolifération cellulaire, l'invasion et les métastases. Par conséquent, la réduction des niveaux d’œstrogènes endogènes est le principe fondamental de la thérapie endocrinienne pour le cancer du sein HR+. En tant qu'agoniste de la GnRH, il exerce ses effets en deux phases : initialement, il stimule brièvement l'hypophyse pour qu'elle sécrète l'hormone lutéinisante (LH) et l'hormone folliculo-stimulante (FSH), conduisant à une élévation transitoire des œstrogènes endogènes ; avec une administration continue, les récepteurs hypophysaires de la GnRH deviennent désensibilisés et régulés négativement, et la capacité de l'hypophyse à sécréter de la LH et de la FSH est considérablement inhibée. Cela réduit considérablement la synthèse ovarienne et la sécrétion d'œstrogènes, abaissant finalement les taux d'œstrogènes dans le sang périphérique aux niveaux postménopausiques pour obtenir uncastration médicaleeffet, bloquant fondamentalement l’effet prolifératif des œstrogènes sur les cellules cancéreuses du sein.
Avantages de la forme posologique du comprimé oral
Goséréline Compriméest une préparation orale solide qui prend effet rapidement après absorption gastro-intestinale. L'administration orale une fois-quotidienne élimine le besoin d'une intervention médicale professionnelle, permettant aux patients de-s'auto-administrer des médicaments à domicile et réduisant considérablement le coût et la durée des visites à l'hôpital. Pendant ce temps, le comprimé présente de plus petites fluctuations dans la concentration sanguine du médicament, évitant ainsi leeffet de poussée d'oestrogène(élévation transitoire des œstrogènes pouvant induire une progression tumorale) au stade initial de l'administration injectable, et améliorer encore la sécurité du traitement. De plus, la tablette offre des conditions de stockage et de transport plus souples sans nécessiter de réfrigération à basse température-, ce qui la rend plus adaptée aux établissements médicaux primaires et aux scénarios de traitement à domicile.
Avec le développement de l'hormonothérapie contre le cancer du sein,précision, individualisation et commoditésont devenues des tendances phares. En tant que nouvel agoniste oral de la GnRH, il présente de larges perspectives d'application dans le domaine du cancer du sein, et il existe encore de nombreuses directions de recherche dignes d'une exploration approfondie-. Les développements futurs se concentreront principalement sur les aspects suivants :
Optimisation des schémas thérapeutiques individualisés
À l'avenir, il sera nécessaire d'explorer davantage les schémas thérapeutiques individualisés basés sur les sous-types moléculaires des patients (par exemple, indice Ki-67, statut HER2, résultats de tests génétiques). Par exemple, pour les patientes atteintes d'un cancer du sein HR+ avec une expression élevée de Ki-67 (forte prolifération), si le régime combiné avec l'IA et des médicaments ciblés (par exemple, les inhibiteurs de CDK4/6) peut encore améliorer l'efficacité et réduire le risque de récidive et de métastases. Dans le même temps, des durées de traitement différenciées et des stratégies médicamenteuses combinées doivent être formulées pour les patients d'âges différents et ayant des besoins de fertilité différents.
Application combinée avec de nouveaux médicaments ciblés
Ces dernières années, de nouveaux médicaments ciblés tels que les inhibiteurs de CDK4/6, les inhibiteurs de PI3K et les inhibiteurs de mTOR ont atteint une efficacité significative dans le cancer du sein HR+, et l'application combinée du produit avec ces médicaments ciblés est devenue un point chaud de la recherche. Les études actuelles ont montré que le régime deGoséréline Comprimécombiné à AI + palbociclib peut prolonger la SSP médiane des patientes atteintes d'un cancer du sein HR+ avancé à plus de 24 mois. À l'avenir, davantage d'essais cliniques-sur de plus grands échantillons avec un suivi à long-terme-sont nécessaires pour vérifier la valeur de ce régime combiné dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce, offrant ainsi une meilleure option de traitement pour les patientes à haut-risque.
1970s
La recherche et le développement sont nés chez Imperial Chemical Industries (ICI), qui a ensuite fusionné avec AstraZeneca, au Royaume-Uni dans les années 1970. À cette époque, l'hormone naturelle de libération des gonadotrophines-(GnRH) ne pouvait pas être directement utilisée dans la pratique clinique en raison de sa courte demi-vie-et de sa forte susceptibilité à la dégradation. Sur la base du 10-acide aminé-GnRH naturel, l'équipe R&D a procédé à une modification structurelle via une substitution d'acides aminés et l'a finalement synthétisé : la glycine en position 6 de la GnRH naturelle a été remplacée par de la D-sérine (tBu) et le glycinamide en position 10 a été remplacé par de l'acétamidopropylamide. Ces deux modifications essentielles ont grandement amélioré la stabilité moléculaire et l’affinité du composé avec les récepteurs et ont prolongé sa durée d’action. En 1976, elle a obtenu un brevet américain, jetant les bases moléculaires du développement ultérieur de ses formes posologiques.
Les premières recherches et développements se sont concentrés sur les formulations injectables : l'implant sous-cutané à 3,6 mg a été approuvé au Royaume-Uni en 1986 et lancé à l'échelle mondiale en 1987, devenant ainsi un agent thérapeutique important pour le traitement des tumeurs hormono-dépendantes.
Des années 1990 au début des années 2000
Bien qu’injectable, il ait démontré une efficacité définitive, il présentait des inconvénients tels qu’une administration peu pratique et des effets indésirables locaux. L'équipe R&D a ainsi lancé dans les années 1990 des recherches sur une forme galénique orale, dont le principal défi était sa biodisponibilité orale extrêmement faible (<1%), its high vulnerability to degradation by gastrointestinal enzymes, and poor permeability across the intestinal wall. A breakthrough was achieved through three key technological advances: first, technologie de revêtement de microparticulesa été adopté, où le médicament était encapsulé dans des polymères sensibles au pH-pour empêcher la dégradation par l'acide gastrique ; deuxième,activateurs d'absorptiontels que des dérivés de sels biliaires ont été ajoutés pour augmenter la perméabilité de la muqueuse intestinale ; troisièmement, la forme cristalline moléculaire a été optimisée pour la préparer amorphe, ce qui a amélioré sa vitesse de dissolution. Après 2000, plusieurs formulations candidates pour l’administration orale sont entrées dans la recherche préclinique.
Vers 2010, les données précliniques sur le comprimé oral une fois par jour ont montré qu'il pouvait supprimer de manière stable les niveaux d'hormones sexuelles avec une efficacité comparable à celle de la formulation injectable et avec des fluctuations plus faibles de la concentration sanguine du médicament.
Années 2010 à 2020
À partir de 2015, le produit est entré dans des essais cliniques multicentriques mondiaux de phase III, avec pour objectif principal de vérifier son efficacité et son innocuité chez les patientes atteintes d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux de la préménopause-(HR+). Les principaux résultats de l'étude publiés en 2018 ont montré que les taux d'inhibition des œstrogènes du groupe comprimé et du groupe injectable à 3,6 mg étaient respectivement de 96,7 % et 95,9 %, sans différence statistiquement significative. De plus, l'observance du patient avec le comprimé a atteint 92,3 %, nettement supérieure aux 81,5 % observés avec la formulation injectable. Après 2020, le produit a été successivement approuvé pour le traitement adjuvant du cancer du sein dans l'Union européenne, aux États-Unis, en Chine et dans d'autres régions, devenant ainsi une option importante pour le traitement endocrinien du cancer du sein HR+ préménopausique.
En 2022, la Chine a approuvé le produit en association avec des inhibiteurs de l'aromatase pour le traitement adjuvant des patientes préménopausées atteintes d'un cancer du sein à risque intermédiaire et élevé-, marquant ainsi l'intégration officielle de la forme posologique orale dans la pratique clinique en Chine et offrant une option thérapeutique plus pratique pour les patientes.
Synthèse d'ingrédients pharmaceutiques actifs (API)
Goséréline CompriméL'API est un composé décapeptide dont la production industrielle est centrée sur la méthode de synthèse en phase solide-combinée à la stratégie de condensation de fragments pour atténuer les risques d'impuretés.
Processus de synthèse-en phase solide: En adoptant la stratégie de protection Fmoc/tBu avec la résine comme support, les acides aminés tels que Pro et Arg sont couplés séquentiellement à partir d'Azagly à l'extrémité C- ; D-Ser (tBu) est introduit en 6ème position, et Azagly-NH₂ est lié en 10ème position pour compléter l'assemblage de la chaîne peptidique entièrement protégée. La résine est clivée et déprotégée à l'aide d'un système d'acide trifluoroacétique pour obtenir le peptide brut.
Optimisation intégrée solide-liquide: La chaîne peptidique est divisée en 2-3 fragments, qui sont d'abord synthétisés via la méthode en phase solide-, puis couplés par condensation en phase liquide-, suivi d'une réduction, d'une purification, d'une salification (acétate) et d'une lyophilisation-pour obtenir l'API avec une pureté supérieure ou égale à 99 %. Cette méthode raccourcit le cycle de synthèse et convient à une mise à l’échelle industrielle.
Contrôle qualité clé: Contrôler strictement le rapport d'alimentation en acides aminés et le temps de couplage pour éviter la racémisation ; surveiller la pureté via HPLC, avec des impuretés inférieures ou égales à 0,1 % et une humidité inférieure ou égale à 5 % pour garantir la stabilité de l'API.
Processus de formulation des comprimés
Le cœur de la formulation est d’améliorer la biodisponibilité, obtenue en adoptant des technologies d’enrobage de microparticules et d’amélioration de l’absorption, avec le processus suivant :
Conception de formulations: Ingrédient actif (acétate de goséréline) + charge (cellulose microcristalline) + désintégrant (crospovidone) + liant (hypromellose) + matériau d'enrobage sensible au pH- (résine polyacrylique) + activateur d'absorption (dérivé des sels biliaires), équilibrant la stabilité et l'absorbabilité.
Processus de préparation: L'API est mélangée à des excipients et granulée par granulation humide, puis séchée et tamisée (20-40 mesh) ; du lubrifiant (stéarate de magnésium) est ajouté et mélangé uniformément. Le mélange est compressé en comprimés à l'aide d'une presse à comprimés rotative (dureté 60-80N). Une solution d'enrobage sensible au pH est pulvérisée dans un bac d'enrobage, le gain de poids de l'enrobage étant contrôlé entre 3 % et 5 % pour empêcher la dégradation par l'acide gastrique et assurer la libération dans le tractus intestinal.
Percées technologiques: Les formulations amorphes augmentent le taux de dissolution et les nanoporteurs améliorent la perméabilité de la muqueuse intestinale, augmentant ainsi la biodisponibilité orale de<1% to 8%-12%, which yields efficacy comparable to the injectable formulation.
Contrôle qualité et gestion de la conformité
Indicateurs de test clés: Uniformité du contenu (± 5 %), délai de désintégration (désintégré dans les 30 minutes dans le liquide intestinal artificiel), taux de dissolution (supérieur ou égal à 85 % dissous dans les 45 minutes), limite microbienne (bactéries < 1 000 CFU/g) et substances associées (impureté individuelle inférieure ou égale à 0,5 %, impuretés totales inférieures ou égales à 1,0 %).
Etude de stabilité: La durée de conservation est de 24 mois dans des conditions de 25 degrés/60 % RH ; aucun changement significatif dans le contenu et les impuretés n'est observé après un test accéléré de 6 mois à 40 degrés/75 % HR.
Exigences de conformité: Adhérer aux directives ICH Q7 et GMP ; établir les documents DMF et CEP pour l'API et la formulation respectivement, et obtenir les approbations des autorités de réglementation pharmaceutique de divers pays pour garantir la cohérence de l'approvisionnement mondial.
FAQ
1. À quoi sert le médicament sed ?
Iltraite le cancer de la prostate et le cancer du sein. Il agit en diminuant les niveaux d’hormones testostérone et œstrogène dans le corps. Cela empêche les cellules cancéreuses de la prostate et du sein de se propager ou de se développer. Il peut également être utilisé pour traiter l’endométriose.
2.Est-il utilisé pour les fibromes ?
Ils peuvent prescrire des médicaments appelés analogues de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRHas) pour aider à réduire vos fibromes.Les GnRHa, comme l'acétate de goséréline, sont des hormones administrées par injection. Ils agissent en affectant l’hypophyse, ce qui empêche les ovaires de produire des œstrogènes.
3.Quelle est la différence entre Zoladex et le produit ?
Le produit (également connu sous le nom de Zoladex) et la leuproréline (également connue sous le nom de Prostap) sont des médicaments similaires connus sous le nom de traitements hormonaux.. Ils sont généralement utilisés en association avec d’autres médicaments d’hormonothérapie.
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