Pasiréotide injectable

1. Effet anti-sécrétion
L’effet anti-sécrétion du pasirétide constitue son effet pharmacologique le plus fondamental. Le récepteur de la somatostatine (SSTR) appartient à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Lorsque le pasiréotide se lie au SSTR sur la surface membranaire des cellules de l'hypophyse, des cellules bêta pancréatiques, des cellules endocrines intestinales et des cellules tumorales neuroendocrines, il peut activer la protéine Gi/GO de type G qui lui est couplée, inhibant ainsi l'activité de l'adénylyl cyclase (AC), entraînant une diminution significative des taux d'adénosine monophosphate intracellulaire (AMPc). En tant que second messager clé, la diminution de la concentration d'AMPc peut inhiber davantage l'activation de la protéine kinase A (PKA), réduire la transcription des gènes liés à la synthèse hormonale et la libération de granules hormonaux, obtenant ainsi une forte inhibition de la sécrétion hormonale multiple.

Plus précisément, Paxiretide peut inhiber efficacement la sécrétion des hormones suivantes :
Hormone de croissance (GH) : dans les cellules d'adénome de l'hormone de croissance hypophysaire, le pasirétide inhibe la synthèse et la libération de GH en réduisant les niveaux d'AMPc, tout en inhibant également la sécrétion de GH induite par l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH) -. Cet effet a été entièrement validé par des expériences in vitro. Dans la culture primaire de cellules hypophysaires de rat, le pasirétide peut inhiber efficacement la libération de GH induite par la GHRH, avec une concentration inhibitrice demi-maximale (IC ₅₀) de seulement 0,4 nM, ce qui est bien meilleur que l'octréotide (IC ₅₀ est d'environ 3 à 5 nM), démontrant pleinement l'excellente efficacité du pasirétide dans l'inhibition de la GH.
Facteur de croissance analogue à l'insuline -1 (IGF-I) : une fois la sécrétion de GH inhibée, le signal de stimulation de la synthèse hépatique de l'IGF-I s'affaiblit et le taux sérique d'IGF-I diminue en conséquence. Chez les patients atteints d'acromégalie, la diminution des taux d'IGF-I après un traitement par paclitaxel peut généralement atteindre 40 à 60 %.

Hormone corticostimulante (ACTH) : dans les cellules d'adénome hypophysaire ACTH de patients atteints de la maladie de Cushing, le pasirétide inhibe fortement la sécrétion d'ACTH via la voie de signalisation médiée par SSTR5. En raison de la forte surexpression de SSTR5 et de la faible expression de SSTR2 dans les adénomes de l'ACTH humain, l'affinité ultra élevée du pasirétide pour SSTR5 surpasse considérablement les agonistes sélectifs traditionnels de SSTR2 (tels que l'octréotide) dans l'inhibition de l'ACTH.
Autres hormones : Le pachiride peut également inhiber la sécrétion de diverses hormones endocriniennes gastro-intestinales et pancréatiques telles que l'insuline, le glucagon, la gastrine, le peptide intestinal vasoactif (VIP), la sérotonine, etc. C'est précisément en raison de son effet inhibiteur sur la sécrétion d'insuline que l'hyperglycémie est devenue l'effet indésirable le plus courant et le plus préoccupant du paclitaxel (voir la section 6 pour les discussions sur la sécurité).

Il convient de souligner que le spectre anti-sécrétion du pasirétide dépasse de loin celui des analogues traditionnels de la somatostatine. L'octréotide et le lanréotide ciblent principalement SSTR2, avec une faible affinité pour SSTR1, 3 et 5 ; Et le Pasiretide a une forte affinité au niveau nanomolaire pour SSTR1/2/3/5 (valeurs pKi de 8,2/9,0/9,1/9,9, respectivement), ce qui signifie qu'il peut exercer des effets anti-sécrétoires via plusieurs voies de signalisation des récepteurs simultanément, surpassant ainsi les médicaments de première génération en termes de profondeur et d'étendue de l'inhibition hormonale.

2. Effets anti-prolifératifs et pro-apoptotiques
La valeur pharmacologique deinjection de pasiréotidene se limite pas à l’inhibition hormonale. De plus en plus de recherches montrent que le médicament possède également des activités antiprolifératives et pro-apoptotiques significatives, ce qui lui confère des avantages uniques dans le domaine du traitement des tumeurs.
(1) Mécanisme anti-prolifération

L’effet antiprolifératif du pasirétide est principalement obtenu par les voies moléculaires suivantes :

Inhibition de la voie AMPc/PKA : après l'activation du SSTR, l'inhibition de l'adénylate cyclase médiée par la protéine Gi réduit non seulement les niveaux d'AMPc pour inhiber la sécrétion d'hormones, mais affecte également l'expression des protéines régulatrices du cycle cellulaire (telles que la cycline D1 et la cycline E) en inhibant l'activité de la PKA, bloquant ainsi les cellules en phase G0/G1 et inhibant la prolifération cellulaire.

Régulation de la voie MAPK/ERK : le pachiride peut activer les protéines tyrosine phosphatases (telles que SHP-1) via SSTR2 et SSTR5, déphosphoryler et inhiber la cascade de signalisation Ras/Raf/MEK/ERK, qui est l'un des principaux facteurs déterminants de la prolifération cellulaire.

Inhibition de la voie PI3K/Akt/mTOR : Des études ont montré que le pasiride peut réguler négativement l'activité de la voie de signalisation PI3K/Akt, inhibant ainsi la fonction du complexe mTOR 1 (mTORC1), réduisant ainsi la synthèse protéique et la croissance cellulaire.

(2) Mécanismes favorisant l'apoptose
Le mécanisme d'induction de l'apoptose des cellules tumorales par le pasirétide implique l'effet synergique de plusieurs voies de signalisation :
Voie mitochondriale (voie endogène) : le pachiride peut réguler positivement l'expression de la protéine pro-apoptotique Bax et réguler négativement l'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2, entraînant une diminution du potentiel de la membrane mitochondriale, la libération du cytochrome C dans le cytoplasme, l'activation de la réaction en cascade Caspase-9/Caspase-3 et induisant finalement l'apoptose cellulaire.

Voie des récepteurs de mort (voie exogène) : Certaines études suggèrent que le pasirétide peut réguler positivement l'expression des récepteurs Fas/FasL et TRAIL à la surface des cellules tumorales, activant ainsi la voie apoptotique exogène.

(3) Indépendance de l'anti-sécrétion et de l'anti-prolifération
Une découverte extrêmement importante est que les effets anti-sécrétion d'ACTH et anti-prolifération cellulaire du paclitaxel dans les adénomes d'ACTH hypophysaires humains sont deux mécanismes indépendants. Cela signifie que même dans les cas où la sécrétion hormonale est efficacement inhibée, le pasirétide peut toujours jouer un rôle indépendant dans la réduction du volume tumoral, ce qui a des implications cliniques significatives pour des maladies telles que la maladie de Cushing qui nécessitent un traitement à long terme. - les patients peuvent non seulement obtenir un soulagement biochimique, mais également obtenir une réduction substantielle de la tumeur.

3. Effets anti-inflammatoires et analgésiques
Ces dernières années, la valeur thérapeutique potentielle du paclitaxel dans les maladies inflammatoires a attiré l’attention des chercheurs. Le SSTR est non seulement exprimé dans les cellules endocriniennes, mais également abondamment exprimé dans les cellules immunitaires telles que les macrophages, les lymphocytes T et les neutrophiles, fournissant une base moléculaire aux effets anti-inflammatoires des analogues de la somatostatine.
Cette étude a utilisé un modèle d'arthrite à médiation immunitaire-de souris (modèle d'arthrite métastatique sérique K/BxN) pour comparer systématiquement les effets anti-inflammatoires et analgésiques du pasiréotide et de l'octréotide, et a abouti aux principales conclusions suivantes :

L'étude publiée par Imhof et al. (2011) dans Arthritis&Rheumatisme constitue un travail marquant dans ce domaine. Cette étude a révélé une différence mécanistique importante : bien que le pasirétide et l'octréotide puissent exercer des effets anti-inflammatoires et analgésiques via SSTR2, le pasirétide peut activer un plus large éventail de voies de signalisation en aval (telles que l'inhibition de l'activation de NF - κ B et la réduction de la libération de cytokines pro-inflammatoires TNF - , IL-1 et IL-6) en se liant simultanément à SSTR1/3/5, ce qui le rend supérieur à l'octréotide en termes d'effets anti-inflammatoires et analgésiques.
Cette découverte suggère queinjection de pasiréotidepeut avoir une valeur thérapeutique potentielle dans les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde et les maladies inflammatoires de l'intestin, et mérite une exploration clinique plus approfondie.