Acétate d'angiotensine

L'ostéodystrophie rénale (ROD) est la principale manifestation squelettique de la maladie rénale chronique et de la maladie osseuse (IRC-MBD), définie comme un syndrome de métabolisme osseux anormal, d'homéostasie minérale et de calcification vasculaire chez les patients atteints d'IRC provoqués par un déclin progressif de la fonction rénale. Les données cliniques montrent que plus de 80 % des patients atteints d'IRC de stade 5 (dialysés) présentent divers degrés de ROD, et 40 % des patients dialysés présentent des troubles squelettiques graves après un an, se manifestant par des douleurs osseuses, des fractures, des déformations squelettiques, une taille raccourcie et un risque considérablement accru de calcification cardiovasculaire, d'insuffisance cardiaque et de toutes les causes-de mortalité.
Les principales caractéristiques pathologiques de la ROD comprennent :

Perturbation du métabolisme du calcium et du phosphore : hyperphosphatémie, hypocalcémie et augmentation du produit calcium-phosphore ;
Métabolisme anormal de la vitamine D : diminution de l'activité de l'hydroxylase rénale 1 - et synthèse insuffisante de la vitamine D3 active (1,25- (OH) ₂ D3) ;
Hyperparathyroïdie secondaire (SHPT) : une sécrétion excessive de PTH entraîne une résorption osseuse accrue ;
Déséquilibre du remodelage osseux : diminution de l'activité des ostéoblastes, suractivation des ostéoclastes, diminution de la masse osseuse et destruction de la microstructure osseuse ;
Remodelage pathologique de l'axe osseux du rein : les lésions rénales et le métabolisme osseux anormal s'alimentent mutuellement, formant un cercle vicieux.

L’axe osseux et rénal est un réseau endocrinien qui relie les os et les reins. Dans des conditions physiologiques, il maintient l'homéostasie osseuse et rénale grâce au métabolisme du calcium et du phosphore, à l'activation de la vitamine D, à la régulation de la PTH et aux facteurs dérivés des os (ostéocalcine, FGF23).
Régulation positive de l'axe osseux-rein dans des conditions physiologiques
Rein → Os : l'hydroxylase rénale 1 - convertit le 25- (OH) D en 1,25- (OH) ₂ D3, favorisant l'absorption intestinale du calcium, la différenciation des ostéoblastes et la minéralisation de la matrice osseuse ; Les reins excrètent du phosphore et préservent le calcium, maintiennent l'équilibre du calcium et du phosphore dans le sang et inhibent la sécrétion excessive de PTH.
Os → reins : Les ostéoblastes sécrètent de l'ostéocalcine (OC), qui régule la sensibilité rénale à l'insuline et la réabsorption du calcium ; Les ostéocytes sécrètent le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23), qui inhibe l'activité de l'hydroxylase rénale 1 -, favorise l'excrétion du phosphore et forme une régulation par rétroaction négative.

La progression de l’IRC entraîne des lésions irréversibles de la fonction rénale, déclenchant un remodelage pathologique de l’axe osseux rein, formant un cercle vicieux lésion rénale → métabolisme osseux anormal → aggravation de l’insuffisance rénale :
Fonction rénale réduite → trouble de l'excrétion du phosphore → hyperphosphatémie : l'hyperphosphatémie inhibe directement l'hydroxylase 1 -, réduit le 1,25- (OH) ₂ D3 et induit une calcification vasculaire ;
Faible 1,25- (OH) ₂ D3 → diminution de l'absorption intestinale du calcium → hypocalcémie → sécrétion excessive de PTH (SHPT) ;
PTH élevée → activation des ostéoclastes → augmentation de la résorption osseuse → libération de calcium osseux → élévation transitoire du calcium sanguin → aggravation des dépôts rénaux de calcium ;
Augmentation de la résorption osseuse → diminution de la masse osseuse, destruction de la microstructure osseuse → progression de la ROD ;
Phosphore élevé, PTH élevé, faible 1,25- (OH) ₂ D3 → Augmentation de la sécrétion de FGF23 par les cellules osseuses → Inhibition supplémentaire de la 1 - hydroxylase → aggravation de la carence en vitamine D.

Traditionnellement, on pense que le RAAS régule uniquement la pression artérielle et l’équilibre salin de l’eau. Cependant, des études récentes ont confirmé que le SRAA (en particulier l'Ang II) est un facteur d'interaction essentiel dans l'axe osseux-rein, exprimé localement dans le rein et l'os. Il régule directement la fonction des cellules osseuses, le métabolisme du calcium et du phosphore, la sécrétion de PTH et l'activation de la vitamine D via les récepteurs AT1/AT2.
En tant que préparation d'Ang II exogène de haute-pureté, stable et hautement soluble dans l'eau-,acétate d'angiotensineest un outil essentiel pour étudier le rôle de l'Ang II dans l'axe osseux et rénal et fournir des cibles potentielles pour les interventions ciblées ROD. Son rôle dans la ROD dépend de la concentration, du sous-type de récepteur et du microenvironnement :

Concentration élevée (grade pathologique, 10 ⁻⁸~10 ⁻⁶ mol/L) : active les récepteurs AT1, entraîne la résorption osseuse, inhibe la formation osseuse, exacerbe les troubles du phosphate de calcium, favorise la calcification vasculaire et accélère la progression de la ROD ;
Faible concentration (grade physiologique/réparateur, 10 ⁻¹²~10 ⁻¹⁰ mol/L) : active les récepteurs AT2/Mas, favorise la formation osseuse, inhibe la résorption osseuse, améliore le métabolisme du calcium et du phosphore, réduit la calcification vasculaire et exerce des effets protecteurs osseux.

L'acétate Ang II agit via le récepteur AT1 (AT1R), le récepteur AT2 (AT2R) et le récepteur Mas (MasR), avec une distribution différentielle et un antagonisme fonctionnel des trois principaux récepteurs dans l'axe osseux-rein.
AT1R : Fortement exprimé dans les reins (tubules, cellules mésangiales et cellules périglomérulaires), les os (ostéoclastes, ostéoblastes, ostéoblastes, chondrocytes) et les glandes parathyroïdes. Des concentrations élevées d'Ang II se lient préférentiellement (KD=1-5 nM), médiant des dommages pathologiques ;

AT2R : faible expression dans les reins (cellules interstitielles, cellules endothéliales), les os (ostéoblastes, cellules osseuses, cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse), les glandes parathyroïdes, régulée positivement 5 à 10 fois après une blessure, l'Ang II à faible concentration se lie préférentiellement (KD=50-100nM), médiateur de réparation et de protection ;
MasR : co-exprimé avec AT2R dans les reins, les os et l'endothélium vasculaire, se liant spécifiquement à l'Ang 1-7 (produits de dégradation de l'Ang II) et amplifiant de manière synergique l'effet de réparation avec AT2R.

Le rein est le principal organe activé par le SRAA, et lors d'une maladie rénale chronique, le SRAA local dans le rein est suractivé, entraînant une augmentation significative de la concentration d'Ang II.
Site de génération : les cellules périphériques sécrètent de la rénine → l'angiotensinogène est converti en Ang I → l'ACE catalyse la génération d'Ang II ; Cellules épithéliales des tubes rénaux, cellules mésangiales et cellules endothéliales autocrines/paracrines Ang II ;
Caractéristiques de distribution : Après perfusion intraveineuse d'acétate d'Ang II, il s'accumule préférentiellement dans le cortex rénal (tubes rénaux, glomérules), avec une concentration 2 à 3 fois supérieure à celle du plasma, régulant directement le métabolisme rénal du calcium et du phosphore, l'activité de l'hydroxylase 1 - et la sensibilité de la PTH.

Il existe un système RAAS local complet dans le tissu squelettique, où les ostéoblastes, les ostéoclastes, les cellules osseuses et les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse peuvent tous synthétiser et sécréter de l'Ang II et ses récepteurs, régulant indépendamment le métabolisme osseux du RAAS circulant.
Ostéoblastes : forte expression d'AT1R/AT2R, synthèse d'Ang II, régulation de la prolifération, différenciation et synthèse de la matrice osseuse ;
Ostéoclastes : expression élevée d'AT1R, faible expression d'AT2R, l'Ang II favorise la différenciation, l'activation et la résorption osseuse via AT1R ;
Cellules osseuses : cellules osseuses les plus abondantes, exprimant AT1R/AT2R, sécrétant RANKL et FGF23, régulant le remodelage osseux et le métabolisme du phosphate de calcium ;
Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) dérivées de la moelle osseuse- expriment l'AT2R, et de faibles concentrations d'Ang II favorisent la différenciation ostéogénique tout en inhibant la différenciation adipogène.