Tirzépatide, comprimés oraux is an orally administered GIP/GLP-1 receptor dual agonist, belonging to the class of intestinal insulinotropic drugs. Its active ingredient, Tirzepatide, simulates the effects of two naturally occurring intestinal insulinotropic hormones in the human body - glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon like peptide-1 (GLP-1) - while activating GIP receptors and GLP-1 receptors, exerting synergistic physiological effects. GLP-1 plays a leading role in blood glucose regulation and weight control, while the role of GIP is relatively limited, and even may fail in patients with type 2 diabetes. However, recent studies have found that the combined activation of GIP and GLP-1 can produce a synergistic effect of "1+1>2", améliorant considérablement la sécrétion d'insuline, inhibant la libération de glucagon et améliorant la sensibilité à l'insuline, tout en régulant l'appétit par le système nerveux central et en réduisant l'apport énergétique.
Nous fournissons non seulement de la poudre pure et des capsules, mais également d'autres formes posologiques. Si nécessaire, veuillez contacter notre équipe commerciale.
Nos produits
Tirzépatide COA
Le tirzépatide, en tant que premier agoniste double des récepteurs GIP/GLP-1 au monde, est rapidement devenu un médicament de référence dans le domaine du traitement des maladies métaboliques depuis que sa formulation injectable a été approuvée par la FDA américaine en 2022. En activant simultanément les récepteurs du polypeptide insulinotrope (GIP) dépendant du glucose- et du peptide de type glucagon-1 (GLP-1), il permet une réduction puissante du glucose, une perte de poids significative et un métabolisme complet. amélioration. Avec les avancées technologiques,Tirzépatide, comprimés oraux(Oral Rapid Dissolve Tablets, RDT) sont entrés dans le pipeline de recherche et de développement en tant qu'alternative sans-injection. Bien qu’il n’ait pas encore été formellement approuvé par la FDA, son processus de fabrication, son mécanisme pharmacologique et son potentiel clinique ont suscité une large attention.
Conception moléculaire : le passage des préparations injectables aux préparations orales
La formulation injectable du Tirzepatide est un médicament polypeptidique composé de 39 acides aminés. Sa structure de base comprend :
Domaine agoniste du récepteur GIP : imite l’hormone naturelle GIP pour améliorer la sécrétion d’insuline ;
Domaine agoniste du récepteur GLP-1 : prolonge le temps de vidange gastrique et supprime l’appétit ;
Chaîne latérale d'acide gras : en liant l'acide eicosanedioïque avec des unités d'acide glutamique et de polyéthylène glycol pour former une modification à longue chaîne-, la capacité de liaison du médicament à l'albumine plasmatique est considérablement améliorée, prolongeant la demi-vie-à 5 jours, permettant une administration une fois-hebdomadaire.
Défis et avancées dans les formulations orales
Les médicaments peptidiques oraux se heurtent à deux obstacles majeurs. Premièrement, la dégradation gastro-intestinale, car l’acide gastrique et les enzymes digestives (telles que la pepsine et la trypsine) peuvent facilement endommager la structure peptidique ; De plus, il présente une faible perméabilité, un poids moléculaire élevé des peptides et une forte hydrophilie, ce qui rend difficile la pénétration de la barrière muqueuse intestinale. Pour surmonter ces défis,Tirzépatide, comprimés orauxutiliser une technologie de dissolution rapide pour préparer des comprimés instantanés sublinguaux (TDR) par des processus de microcristallisation, de nanomatérialisation ou de lyophilisation-, en contournant l'effet de premier passage dans le tractus gastro-intestinal et directement absorbés par la muqueuse sublinguale ; Des activateurs de pénétration peuvent être ajoutés avec des sels biliaires (tels que le désoxycholate de sodium), des esters d'acides gras (tels que le caprylate de glycérol) ou des polymères (tels que le chitosane) pour ouvrir des jonctions serrées entre les cellules et favoriser le transport transmembranaire du médicament ; Les inhibiteurs enzymatiques sont utilisés en association avec des inhibiteurs de protéase (tels que l'aprotinine) ou des régulateurs de pH (tels que le bicarbonate de sodium) pour protéger les médicaments de l'hydrolyse enzymatique.
Les préparations orales peuvent impliquer un réglage précis-de la molécule Tirzepatide, tel que :
Raccourcir la longueur de la chaîne latérale : réduire le nombre d'atomes de carbone dans la chaîne latérale des acides gras, abaisser le poids moléculaire et améliorer la perméabilité ;
Présentation des acides aminés D- : remplacement de certains acides aminés L-pour améliorer la résistance à l'hydrolyse enzymatique ;
Modification de cyclisation : formation d'une structure cyclique par liaisons disulfure ou réticulation chimique pour stabiliser la conformation moléculaire.
Développement de formulations : le cheminement translationnel du laboratoire à l'application clinique
La formulation de base des comprimés oraux de Tirzepatide comprend :
Ingrédient actif : Tirzépatide (la plage de doses peut être de 2,5 mg à 15 mg, similaire aux formulations injectables) ;
Désintégrant : croscarmellose sodique (CCNa), crospovidone (PVPP), ou hydroxypropylcellulose faiblement-substituée (L-HPC), assurant une désintégration rapide du comprimé sous la langue ;
Améliorateurs de pénétration : tels que le désoxycholate de sodium (5 % à 10 %), le glycéride d'acide caprylique (2 % à 5 %) ;
Stabilisant : mannitol, saccharose ou tréhalose, pour empêcher l'absorption de l'humidité ou la cristallisation du médicament ;
Lubrifiant : Stéarate de magnésium ou dioxyde de silicium, pour améliorer la fluidité des comprimés comprimés ;
Agent aromatisant : menthol, aspartame, pour masquer le goût amer du médicament.
Flux de processus
Étape de prétraitement
Broyage du principe pharmaceutique actif : Le principe pharmaceutique actif tirzépatide est broyé par flux d'air ou broyage humide pour obtenir une poudre micronisée avec une granulométrie D90 < 50 μm ;
Mélange : Mélangez la poudre micronisée du médicament avec le désintégrant et le stabilisant dans un mélangeur de type V- selon le rapport prescrit pendant 15 à 30 minutes ;
Granulation : Une granulation humide ou une granulation en lit fluidisé est utilisée, avec l'ajout d'un liant (tel qu'une solution de povidone K30) pour former des particules uniformes.
Étape de comprimé
Séchage : Séchez les particules humides dans un séchoir à lit fluidisé à 40-60 degrés jusqu'à ce que la teneur en humidité soit inférieure à 3 % ;
Granulation entière : obtenez des particules de taille uniforme en les criblant à travers un granulateur à agitation ;
Mélange principal : ajoutez du lubrifiant, un activateur de pénétration et un agent aromatisant, et mélangez pendant 10 à 20 minutes ;
Comprimé : utilisez une presse à comprimés rotative, contrôlez la variation du poids des comprimés à moins de 5 % et réglez la dureté sur 30-50N, en vous assurant que les comprimés se désintègrent complètement dans les 30 secondes sous la langue.
Revêtement et emballage
Revêtement : Utilisation de la technologie de pelliculage, pulvérisation d'une solution de revêtement d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) ou d'alcool polyvinylique (PVA) pour former une surface lisse, réduisant ainsi la friction entre le médicament et la muqueuse buccale ;
Emballage : Utiliser un blister en aluminium-plastique ou des flacons-en polyéthylène haute densité, avec un déshydratant à l'intérieur pour garantir la stabilité du comprimé.
Processus de production : passer de l’échelle du laboratoire à la production industrielle
Balance de laboratoire (1-10 kg/lot)
Équipement : Petit mélangeur de type V- (5 L), machine de granulation humide (10 L), séchoir à lit fluidisé (20 L), presse à comprimés rotative (16 stations)
Paramètres clés : temps de mélange, débit du fluide de granulation, température et temps de séchage, vitesse et pression de pressage des comprimés ;
Contrôle qualité : la distribution granulométrique est détectée par diffraction laser, la dureté du comprimé est mesurée à l'aide d'un testeur de dureté et le temps de désintégration est vérifié à l'aide d'un désintégrateur.
Échelle pilote (10-100kg/lot)
Mise à niveau de l'équipement : mélangeur de taille moyenne-(50 L), granulateur à lit fluidisé (100 L), presse à comprimés rotative à grande-vitesse (32 stations) ;
Optimisation du processus : déterminez les meilleurs paramètres de processus grâce à des expériences de conception (DOE), tels que la concentration de la solution de granulation, la pression de pulvérisation et la vitesse de pressage des comprimés ;
Étude de stabilité : effectuez des tests accélérés (40 degrés/75 % HR) et des tests à long-terme (25 degrés/60 % HR) pour évaluer les changements dans le contenu des comprimés, les substances associées et la dissolution sur une période de 6 mois.
Industrial production (>100kg/lot)
Production continue : adoption de technologies continues de mélange, de granulation, de séchage et de pressage de comprimés pour améliorer l'efficacité de la production ;
Contrôle automatisé : surveillance en temps réel des paramètres clés tels que la température, l'humidité et la pression via un système de contrôle distribué (DCS) pour garantir la reproductibilité du processus ;
Vérification du nettoyage : adopter des procédures de vérification du nettoyage (telles que la détection du COT) pour éviter la contamination croisée ;
Intégration de la ligne de conditionnement : réalisez l'automatisation du conditionnement sous blister ou de la mise en bouteille, réduisant ainsi les erreurs d'opération manuelle.
Contrôle qualité : supervision stricte des matières premières aux produits finis
Contrôle qualité des matières premières
Identification : La chromatographie liquide haute performance-spectrométrie de masse (HPLC-MS) a été utilisée pour confirmer le poids moléculaire et la structure ;
Pureté : Déterminer la teneur en substances pertinentes (telles que les peptides manquants et les peptides oxydés) par HPLC, avec les impuretés totales<1.0%;
Détermination du contenu : utilisez la spectrophotométrie ultraviolette (UV) ou HPLC pour déterminer le contenu du Tirzepatide, allant de 95,0 % à 105,0 % ;
Teneur en humidité : déterminée par la méthode Karl Fischer,<5.0%;
Métaux lourds : la spectroscopie d'absorption atomique (AAS) a été utilisée pour détecter des métaux lourds tels que le plomb, l'arsenic et le mercure, qui étaient tous<10ppm.
Contrôle qualité des formulations
Apparence et caractéristiques
Aspect de la tablette : blanc ou blanc cassé, surface lisse, sans fissures, coins manquants ou corps étrangers ;
Délai de désintégration : les comprimés sublinguaux doivent se désintégrer complètement dans les 30 secondes et ne contenir aucune particule résiduelle ;
Dureté : 30-50N, garantissant qu'il ne se brise pas facilement pendant le transport et le stockage.
Uniformité du contenu
Méthode de mesure : Prendre 10 comprimés et mesurer le contenu séparément. Calculez l'écart type relatif (RSD), qui doit être inférieur à 5,0 % ;
Taux de dissolution : en utilisant la méthode à palette (50 tr/min, 900 mL de tampon phosphate pH 6,8), le taux de dissolution doit être supérieur ou égal à 80 % en 15 minutes.
Substances apparentées
Méthode de détermination : méthode HPLC, la phase mobile est de l'eau acétonitrile (contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique), élution par gradient ;
Limite : Impuretés individuelles<0.5%, total impurities<1.5%.
Limites microbiennes
Nombre total de bactéries aérobies :<1000 CFU/g;
Nombre total de moisissures et levures :<100 CFU/g;
Escherichia coli : Non détectable.
Perspectives d’application clinique : de l’injection alternative à des indications élargies
Analyse des avantages
Observance du patient : les comprimés oraux éliminent la peur des injections, particulièrement adaptés aux enfants, aux personnes âgées et aux patients souffrant de phobie des aiguilles ;
Commodité des médicaments : pas besoin de stockage au réfrigérateur (certaines ordonnances peuvent être conservées à température ambiante), faciles à transporter et à voyager ;
Rentabilité : si elle est produite à grande échelle, le coût de la dose unitaire peut être inférieur à celui des formes injectables, réduisant ainsi le fardeau économique pour les patients.
Défis potentiels
Bioaccumulation : la biodisponibilité de l'absorption sublinguale peut être inférieure à celle de la forme injectable (environ 80 % de biodisponibilité de la forme injectable), et un ajustement de la posologie ou une optimisation du processus est nécessaire pour garantir l'efficacité ;
Différences individuelles : L'état de la muqueuse buccale (comme la sécheresse et l'inflammation) peut affecter l'absorption du médicament et nécessiter des schémas thérapeutiques personnalisés ;
Approbation réglementaire : un examen strict par la FDA ou l'EMA est requis, avec suffisamment de données pharmacocinétiques (PK), pharmacodynamiques (PD) et de sécurité fournies.
Extension des indications
Prédiabète : une intervention précoce peut retarder la progression du diabète de type 2 ;
Stéatohépatite non alcoolique (NASH) : Soulage l'inflammation et la fibrose du foie en réduisant le poids et en améliorant les indicateurs métaboliques ;
Maladies cardiovasculaires : abaissement de la tension artérielle, amélioration des lipides sanguins et réduction du risque d'événements cardiovasculaires ;
Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) : régule la résistance à l'insuline et les niveaux d'hormones, améliore la fonction reproductive.
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