Acétate de lécirélineest un analogue octapeptide synthétisé artificiellement de la somatostatine, appartenant à la classe des ligands des récepteurs de la somatostatine (SRL). Sa formule chimique est C59H84N16O12, son poids moléculaire est de 1096,34 et son numéro d'enregistrement CAS est 108736-35-2. Le médicament a été développé par Ipsen Pharma Biotech Sas en France et son nom commercial est Somatuline Depot. Sa commercialisation a été approuvée pour la première fois dans l'Union européenne en février 2005, par la FDA américaine en août 2007 et pour le traitement de l'acromégalie en Chine en décembre 2007.
Notre formulaire de produit
Léciréline COA
Acétate de lécirélineest actuellement la première formulation à libération prolongée de somatostatine développée avec succès et constitue un nouvel analogue octapeptide de la somatostatine (SM) à action prolongée. C'est un inhibiteur peptidique de nombreuses fonctions endocriniennes, neuroendocrines, exocrines et paracrines. Des études ont montré qu'il peut exercer ses effets principalement en se liant aux récepteurs de la somatostatine (SMR), avec une bonne affinité pour les SMR périphériques (hypophysaires et pancréatiques) et une affinité plus faible pour les récepteurs centraux.
1. Cancer de la prostate
Elle émerge progressivement dans le domaine du traitement du cancer de la prostate et sa valeur thérapeutique potentielle est constamment explorée et reconnue.
Douleurs liées aux métastases osseuses :
Les patients atteints d'un cancer de la prostate souffrent souvent de métastases osseuses, et la douleur causée par les métastases osseuses affecte sérieusement la qualité de vie et la capacité d'activité quotidienne du patient. L’association de bisphosphonates constitue une option thérapeutique efficace pour soulager la douleur liée aux métastases osseuses. Les bisphosphonates peuvent inhiber l'activité des ostéoclastes, réduire la résorption osseuse, améliorer la solidité des os et prévenir l'apparition d'événements liés aux os (SRE) tels que les fractures. En plus d'avoir des effets antitumoraux directs, l'acide acétique lanrélitide peut également améliorer le microenvironnement des sites de métastases osseuses en régulant l'expression de facteurs liés au métabolisme osseux. La combinaison des deux peut produire un effet synergique, améliorant considérablement le soulagement de la douleur osseuse, réduisant la fréquence des événements liés aux os et soulageant la douleur des patients.
2. cancer du sein
L'exploration du traitement du cancer du sein a également réalisé certains progrès, offrant davantage d'options de traitement aux patientes atteintes d'un cancer du sein.
Prise en charge des métastases osseuses :
Les patientes atteintes d'un cancer du sein sont également sujettes aux métastases osseuses, qui peuvent entraîner de graves complications telles que des douleurs osseuses et des fractures, et affecter gravement la qualité de vie des patientes. L'association avec des médicaments anti-résorption osseuse est une stratégie efficace pour gérer les métastases osseuses du cancer du sein. Les médicaments anti-résorption osseuse tels que l'acide zolédronique peuvent inhiber l'activité des ostéoclastes, réduire la résorption osseuse et améliorer la solidité des os. En plus de son effet antitumoral, il peut également réguler l'équilibre du métabolisme osseux, favoriser la formation osseuse, créer une synergie avec des médicaments anti-résorption osseuse, mieux soulager les douleurs osseuses, prévenir les fractures et améliorer la capacité de soins personnels des patients.
Potentiel de la thérapie combinée : stratégie d'amélioration synergique
La combinaison avec d'autres médicaments peut améliorer considérablement l'efficacité thérapeutique, élargir les indications du traitement et apporter de nouvelles avancées dans le traitement de diverses maladies.
Combiné avec des médicaments ciblés
Par exemple, l’association de l’acétate de lanrelitide et de l’évérolimus a obtenu des résultats remarquables dans le traitement des tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales pancréatiques avancées (TNE GEP). L'évérolimus est un inhibiteur chez les mammifères de la protéine cible de la rapamycine (mTOR), qui peut inhiber la croissance et la prolifération des cellules tumorales. En inhibant la sécrétion de facteurs de croissance tels que l'hormone de croissance et le facteur de croissance 1 semblable à l'insuline (IGF-1), l'environnement de croissance des cellules tumorales est régulé. La combinaison des deux peut produire un effet synergique, inhibant la croissance et les métastases des cellules tumorales sous plusieurs aspects. Les résultats de l'étude ELECT montrent que cette thérapie combinée peut prolonger considérablement la survie sans progression (SSP) des patients jusqu'à 16,5 mois, offrant ainsi une option de traitement plus efficace pour les patients atteints de TNE-GEP avancées.
Combiné avec la chimiothérapie
La chimiothérapie est l'une des méthodes de traitement couramment utilisées dans le traitement du cancer du poumon non-à petites cellules, mais les médicaments de chimiothérapie provoquent souvent une série d'effets indésirables, tels que des nausées, des vomissements et une inflammation des muqueuses, qui affectent sérieusement la qualité de vie du patient et l'observance du traitement. L’utilisation combinée avec des médicaments de chimiothérapie peut présenter des avantages uniques. Il peut protéger la muqueuse gastro-intestinale, réduire les dommages causés par les médicaments de chimiothérapie sur la muqueuse gastro-intestinale, réduisant ainsi l'incidence et la gravité des nausées, des vomissements et de l'inflammation des muqueuses induits par la chimiothérapie-. Cela permet aux patients de mieux tolérer la chimiothérapie, garantissant ainsi le bon déroulement de la chimiothérapie et améliorant l’efficacité du traitement.
Combiné avec l'immunothérapie
L’immunothérapie constitue une avancée majeure dans le domaine du traitement des tumeurs ces dernières années. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires tels que les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 peuvent activer le système immunitaire de l'organisme et renforcer l'effet destructeur des cellules immunitaires sur les cellules tumorales. La combinaison avec des médicaments d'immunothérapie peut encore améliorer l'efficacité des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 en régulant la fonction des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral. Il existe diverses cellules et facteurs immunosuppresseurs dans le microenvironnement tumoral qui inhibent l’activité et la fonction des cellules immunitaires, permettant ainsi aux cellules tumorales d’échapper à la surveillance immunitaire. Il est possible d'améliorer l'état immunitaire du microenvironnement tumoral, de favoriser la reconnaissance des cellules immunitaires et la destruction des cellules tumorales, et d'améliorer l'efficacité de l'immunothérapie en régulant l'expression de ces cellules et facteurs immunosuppresseurs.
Expérience en recherche, développement et découverte
Contexte de recherche et développement : Mécanisme de régulation de la reproduction basé sur la GnRH
Il s'agit d'un analogue synthétique de la gonadolibérine-(GnRH). La GnRH est une hormone peptidique sécrétée par l'hypothalamus, qui régule le développement des gonades et le cycle de reproduction en stimulant la libération de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l'hormone lutéinisante (LH) par l'hypophyse antérieure. Dans le domaine de la reproduction animale, le développement d’analogues de la GnRH vise à répondre aux problématiques suivantes :
Dysfonctionnement ovarien :
Tels que les kystes folliculaires ovariens bovins, entraînant des troubles de l’ovulation et une diminution des taux de reproduction.
Synchronisation des cycles de reproduction :
Améliorer l’efficacité de l’insémination artificielle et optimiser la production animale.
Limites de l’hormonothérapie :
La GnRH naturelle a une demi-vie-courte et nécessite des injections fréquentes, tandis que les analogues synthétiques peuvent prolonger la durée d'action grâce à des modifications structurelles.
Processus de découverte : optimisation de la GnRH naturelle à la lécireline
Identification de la GnRH naturelle :
En 1971, l'équipe de Schally et Guillemin a isolé pour la première fois la GnRH de l'hypothalamus de porc et a déterminé sa structure décapeptide (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). Cette découverte a jeté les bases de l’étude des analogues synthétiques.
Modification structurelle et optimisation de l'activité :
En remplaçant ou en modifiant les résidus d'acides aminés de la GnRH naturelle, les scientifiques ont développé différents analogues visant à :
Sa séquence d'acides aminés est H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro-NHEt, où :
D-Gly (tBu) :
La modification tertiobutyle de la glycine de type D- améliore sa résistance à l'hydrolyse enzymatique.
ProNHEt :
La modification par éthylation de la proline prolonge le temps d'action.
Vérification des expérimentations animales :
La recherche a montré que n peut augmenter considérablement la fréquence de contraction des follicules préovulatoires bovins, favoriser la maturation folliculaire et l'ovulation. Par exemple, chez les vaches hybrides, l’injection le 7ème jour après l’insémination artificielle peut augmenter les taux de gestation et réguler les taux sériques de progestérone.
Jalon R&D : du laboratoire à l’application clinique
La recherche et le développement d'analogues synthétiques de la GnRH (tels que la Buséréline et la Triptoréline) ont vérifié l'effet des modifications structurelles sur l'activité, et une synthèse préliminaire et un criblage d'activité in vitro ont été réalisés.
Approuvé pour le traitement des kystes folliculaires ovariens bovins, il est devenu un outil important de gestion de la reproduction en élevage.
La recherche s'étend à d'autres animaux tels que les chevaux et les porcs pour explorer leurs applications pour induire l'ovulation et synchroniser l'œstrus.
Bien que principalement appliquée en médecine vétérinaire, sa stratégie d’optimisation structurelle a inspiré le développement d’analogues de la GnRH humaine (comme le Degarelix, utilisé pour le traitement du cancer de la prostate).
Méthode de préparation :
Après avoir retiré le groupe protecteur Fmoc sur la résine amide Rink, le premier acide aminé Fmoc Thr (tBu) est chargé sur la résine par couplage conventionnel. Laver la résine, retirer le groupe protecteur Fmoc et introduire le deuxième acide aminé Fmoc Cys (Acm) pour initier le deuxième couplage. Tout d’abord, activez les acides aminés protégés par Fmoc à l’aide de TBTU/HOBt, puis effectuez un couplage en utilisant de la diisopropyléthylamine ou de la méthylpyridine comme bases organiques (indiqué par l’expérience de l’indène cétone pour déterminer si le couplage est complet). Laver la résine et éliminer les groupes Fmoc sur l'a-amine à l'aide d'une solution de DMF contenant 20 % de pipéridine en volume (p). Selon la séquence peptidique, répétez les étapes ci-dessus avec des acides aminés différents à chaque fois [tous les acides aminés utilisés sont protégés par Fmoc-N ; Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt). Laver la résine avec du DMF puis la sécher sous vide avec du DCM. Laver avec un solvant contenant 95 % (p) TFA, 2,5 % (p) TIS et 2,5 % (p) EDT pour éliminer les groupes protecteurs sensibles aux acides et séparer le peptide de la résine. Ajouter de l'éther pour précipiter le produit, filtrer et sécher sous vide. Purification à l'aide d'une colonne de chromatographie liquide haute performance -en phase inverse C18. Ajouter une quantité égale de solution d'acide iodoacétique sous forte agitation à température ambiante (neutraliser l'excès d'iode avec une petite quantité d'acide ascorbique). La solution obtenue a été purifiée à l'aide d'une colonne de chromatographie liquide haute performance en phase inverse C18 pour obtenir le peptide lanrui. Remplacer les ions d'équilibre dans la fraction par de l'acétate, collecter la fraction, sublimer, sécher et obtenir de l'acétate de lanaritide.
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